| Lenacapavir |
Una guía práctica y actualizada sobre selección de esquema inicial, mecanismos de acción, monitorización y manejo de la infección por VIH según la evidencia y las guías vigentes en 2026
Especialidad: Medicina Interna / Infectología
Área temática: Farmacología clínica y manejo de enfermedades infecciosas crónicas
Nivel de dificultad: Intermedio-avanzado (residentes, internistas, médicos generales con interés en VIH)
Palabras clave: VIH, terapia antirretroviral, INSTI, bictegravir, dolutegravir, lenacapavir, cabotegravir, PrEP
Tiempo estimado de lectura: 18-20 minutos
1. Introducción
El manejo del VIH ha cambiado de forma sustancial en la última década. Lo que antes era una enfermedad que exigía esquemas complejos, múltiples comprimidos diarios y una vigilancia estrecha de toxicidad, hoy se controla en la mayoría de los pacientes con un solo comprimido al día o, en un número creciente de casos, con inyecciones administradas cada uno, dos o incluso seis meses. Este cambio no es cosmético: impacta directamente en la adherencia, en la supresión virológica sostenida y en la calidad de vida de las personas que viven con VIH.
Para el internista y el médico de atención primaria, entender la lógica actual de la terapia antirretroviral (TAR) ya no es opcional. La expectativa de vida de una persona con VIH bien tratada se aproxima a la de la población general, lo que significa que estos pacientes envejecen, desarrollan comorbilidades cardiovasculares y metabólicas, y requieren un seguimiento integral que va mucho más allá de vigilar la carga viral.
En este artículo se revisan los doce conceptos esenciales que sustentan el manejo antirretroviral moderno: desde la fisiopatología de la infección y el mecanismo de acción de cada familia de fármacos, hasta los ensayos clínicos que definieron los esquemas actuales, las dosis, la monitorización, los efectos adversos y los algoritmos de decisión clínica.
Entre los ensayos clínicos históricos que moldearon la TAR actual destacan GS-US-380-1489 y GS-US-380-1490 (que establecieron a bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida como esquema de referencia), los estudios ATLAS, FLAIR y ATLAS-2M (que validaron la terapia inyectable de acción prolongada) y los ensayos PURPOSE 1 y PURPOSE 2 (que posicionaron a lenacapavir como la profilaxis preexposición más eficaz disponible hasta la fecha).
2. Conceptos básicos
2.1 ¿Qué es la terapia antirretroviral?
La TAR es la combinación de al menos dos o tres fármacos de distintas familias farmacológicas dirigidos a inhibir diferentes pasos del ciclo replicativo del VIH, con el objetivo de suprimir la replicación viral por debajo del límite de detección de forma sostenida.
En términos sencillos: el virus necesita varias "puertas" para replicarse dentro de la célula humana. Cada familia de antirretrovirales cierra una puerta distinta. Al combinar fármacos que actúan en pasos diferentes, se reduce drásticamente la probabilidad de que el virus escape por mutación, porque tendría que mutar simultáneamente en varios blancos distintos.
2.2 ¿Por qué la combinación es obligatoria?
La monoterapia antirretroviral fracasa casi siempre por selección de resistencia. El VIH tiene una tasa de replicación y de error de la transcriptasa inversa extremadamente alta, lo que genera múltiples variantes (cuasiespecies) cada día. Un solo fármaco ejerce presión selectiva sobre una sola diana, permitiendo que la variante resistente se convierta rápidamente en la población dominante.
2.3 Objetivo terapéutico
El objetivo actual no es solo lograr carga viral indetectable, sino mantenerla de forma sostenida, preservar o reconstituir la función inmune (CD4), minimizar la toxicidad acumulada y reducir el riesgo de transmisión, en línea con el principio "Indetectable = Intransmisible" (I=I).
3. Fisiopatología
El VIH es un retrovirus que infecta preferentemente linfocitos T CD4+, macrófagos y células dendríticas. Su ciclo replicativo puede resumirse en el siguiente esquema:
Cada uno de estos pasos representa una diana farmacológica: los inhibidores de entrada actúan en la unión y fusión, los inhibidores de la transcriptasa inversa (análogos y no análogos de nucleósido) bloquean la formación del ADN proviral, los inhibidores de la integrasa impiden la inserción del genoma viral, los inhibidores de la proteasa bloquean la maduración, y los inhibidores de la cápside —la familia más reciente— interfieren con el ensamblaje y la integridad estructural del core viral en múltiples etapas del ciclo.
La destrucción progresiva de linfocitos CD4+, sea por efecto citopático directo, apoptosis inducida por activación inmune crónica o destrucción por linfocitos citotóxicos, conduce a inmunodeficiencia progresiva. Esto explica por qué el objetivo terapéutico combina supresión virológica con reconstitución inmunológica.
4. Mecanismo de acción de cada familia
| Familia | Diana molecular | Representantes actuales |
|---|---|---|
| INSTI (inhibidores de integrasa) | Enzima integrasa viral; impiden la inserción del ADN proviral en el genoma humano | Bictegravir, dolutegravir, cabotegravir |
| NRTI (análogos de nucleós(t)ido) | Transcriptasa inversa; terminan la elongación de la cadena de ADN viral | Tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina, lamivudina, abacavir |
| NNRTI (no análogos) | Sitio alostérico de la transcriptasa inversa | Rilpivirina, doravirina, efavirenz |
| Inhibidores de proteasa | Proteasa viral; impiden la maduración de las poliproteínas virales | Darunavir (potenciado con ritonavir o cobicistat) |
| Inhibidores de la cápside | Proteína de la cápside (CA); bloquean ensamblaje, maduración y liberación nuclear | Lenacapavir |
La ventaja farmacológica de los INSTI de segunda generación (bictegravir, dolutegravir) frente a la primera generación (raltegravir, elvitegravir) radica en su elevada barrera genética a la resistencia, su vida media prolongada y la ausencia de necesidad de potenciación farmacocinética, lo que reduce interacciones medicamentosas.
5. Evidencia científica
5.1 Bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida (esquema de referencia oral)
Los ensayos GS-US-380-1489 (Gallant et al., Lancet 2017) compararon bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida frente a dolutegravir/abacavir/lamivudina en un diseño doble ciego, multicéntrico, fase 3, de no inferioridad para el tratamiento inicial de la infección por VIH-1. De forma complementaria, el estudio GS-US-380-1490 (Sax et al., Lancet 2017) comparó bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida frente a dolutegravir con emtricitabina/tenofovir alafenamida, también en formato aleatorizado, doble ciego y de no inferioridad. Ambos ensayos, con miles de participantes en conjunto, demostraron eficacia virológica equivalente entre los dos brazos, con perfil de tolerabilidad favorable y baja tasa de fracaso con resistencia emergente. Aplicación práctica: estos datos sustentan a bictegravir/FTC/TAF como uno de los esquemas iniciales preferidos en las guías actuales.
5.2 Cabotegravir + rilpivirina inyectable de acción prolongada
El programa de ensayos ATLAS, FLAIR y ATLAS-2M evaluó la terapia inyectable intramuscular como alternativa a la TAR oral diaria en pacientes ya suprimidos virológicamente. Los resultados a 96 semanas de ATLAS-2M mostraron que la dosificación cada 8 semanas tuvo eficacia no inferior a la dosificación cada 4 semanas, con ambos regímenes manteniendo niveles altos de supresión virológica. Diseño: ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, fase 3b, de no inferioridad, realizado en trece países. Población: adultos con VIH-1 virológicamente suprimidos. Limitación relevante: es un estudio abierto (no ciego), lo que puede introducir sesgo en la evaluación de eventos subjetivos como reacciones en el sitio de inyección. Aplicación práctica: esta evidencia sustenta el uso de cabotegravir/rilpivirina mensual o bimensual como opción de mantenimiento en pacientes suprimidos que buscan reducir la carga de comprimidos diarios.
5.3 Lenacapavir para profilaxis preexposición (PURPOSE 1 y PURPOSE 2)
Los ensayos PURPOSE 1 y PURPOSE 2 fueron estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y con comparador activo, que demostraron una reducción estadísticamente significativa en la adquisición de VIH frente tanto a la incidencia basal como frente a los brazos de PrEP oral diaria, con evidencia de certeza alta. PURPOSE 1 incluyó más de cinco mil mujeres cisgénero en regiones de alta incidencia del África subsahariana, mientras que PURPOSE 2 evaluó a una población amplia y geográficamente diversa de hombres cisgénero y personas de género diverso, mostrando una reducción del 96 por ciento en la incidencia de VIH respecto a la incidencia basal, con solo dos casos incidentes entre 2179 participantes y superioridad frente a la profilaxis diaria con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Ambos ensayos fueron patrocinados por Gilead Sciences y publicados en NEJM. Limitación: los datos en poblaciones pediátricas y en personas trans en algunas regiones aún son limitados. Aplicación práctica: lenacapavir subcutáneo, administrado dos veces al año, se ha convertido en la opción de PrEP con mayor eficacia y menor requerimiento de adherencia conductual disponible hasta la fecha.
6. Indicaciones clínicas
Según la actualización de mayo de 2026 de las guías del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos (DHHS), se recomienda iniciar la TAR con un inhibidor de integrasa de segunda generación oral más dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido: bictegravir con tenofovir alafenamida/emtricitabina, o dolutegravir junto con TAF/FTC o TDF/FTC o TDF/lamivudina, para la mayoría de las personas con VIH. En un subgrupo seleccionado de pacientes puede utilizarse el esquema dual de dolutegravir/lamivudina.
Cuando existe posibilidad de resistencia a inhibidores de integrasa —por ejemplo, tras exposición previa a cabotegravir inyectable como PrEP— y no se dispone todavía de resultados de genotipo, se recomienda iniciar con un inhibidor de proteasa potenciado (darunavir) junto con dos NRTI, en lugar de un INSTI.
A nivel global, la actualización de la Organización Mundial de la Salud de enero de 2026 confirma a los esquemas basados en dolutegravir como la opción preferida tanto para el tratamiento inicial como para el subsiguiente, y establece a darunavir/ritonavir como inhibidor de proteasa preferido cuando este grupo farmacológico es necesario, en reemplazo de atazanavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir.
La terapia inyectable de acción prolongada (cabotegravir/rilpivirina) está indicada en pacientes ya suprimidos virológicamente, sin historia de fracaso a NNRTI o INSTI, que prefieren evitar la toma diaria de comprimidos. No debe iniciarse en pacientes con carga viral detectable ni con sospecha de mala adherencia a las citas de aplicación.
7. Dosis de los antirretrovirales más utilizados
| Fármaco / combinación | Dosis habitual | Ajuste renal | Comentario |
|---|---|---|---|
| Bictegravir/FTC/TAF | 1 comprimido al día (50/200/25 mg) | No recomendado si TFG menor de 30 ml/min | Esquema oral de referencia, un solo comprimido |
| Dolutegravir + TAF/FTC | 50 mg de dolutegravir al día | Sin ajuste relevante | Elevada barrera genética a la resistencia |
| Dolutegravir/lamivudina | 1 comprimido al día (50/300 mg) | No recomendado si TFG menor de 30 ml/min o coinfección con hepatitis B | Esquema dual, reduce exposición acumulada a fármacos |
| Cabotegravir + rilpivirina IM | 600 mg + 900 mg cada 8 semanas, o 400 mg + 600 mg mensual | Sin datos suficientes en insuficiencia renal grave | Requiere fase oral de tolerancia previa opcional |
| Lenacapavir (PrEP) | 927 mg subcutáneo cada 6 meses, con inicio oral de carga | Sin ajuste establecido en insuficiencia renal grave | Requiere dos inyecciones de carga separadas |
| Darunavir/cobicistat + TAF/FTC | 800/150 mg al día | No recomendado si TFG menor de 70 ml/min con cobicistat | Reservado para resistencia o duda diagnóstica de resistencia a INSTI |
8. Monitorización
El seguimiento de un paciente en TAR debe incluir carga viral y recuento de CD4 a las 4-8 semanas de iniciado el tratamiento, y posteriormente cada 3 a 6 meses según estabilidad clínica. La función renal, el perfil lipídico y la glucemia deben vigilarse de forma basal y periódica, especialmente en pacientes con esquemas que contienen tenofovir disoproxil fumarato o inhibidores de proteasa.
- Carga viral indetectable esperada entre las semanas 12 y 24 de tratamiento.
- Un aumento aislado y transitorio de la carga viral por debajo de 200 copias/ml (blip) no obliga a cambiar el esquema.
- Dos determinaciones consecutivas con carga viral mayor a 200 copias/ml sí definen fracaso virológico y obligan a evaluar adherencia y resistencia.
- En terapia inyectable, la ausencia a una cita de aplicación programada debe manejarse activamente con reprogramación urgente o cobertura oral puente, para evitar niveles subterapéuticos prolongados que favorecen resistencia.
9. Efectos adversos
Los inhibidores de integrasa se asocian con aumento de peso, más marcado con dolutegravir y bictegravir que con raltegravir, de mecanismo no completamente esclarecido pero relacionado posiblemente con efectos sobre el apetito y el metabolismo adipocitario. El tenofovir disoproxil fumarato puede producir toxicidad tubular renal y disminución de densidad mineral ósea, motivo por el cual se prefiere tenofovir alafenamida en pacientes con riesgo renal u óseo. Los inhibidores de proteasa potenciados se asocian con dislipidemia y mayor riesgo cardiovascular a largo plazo. La terapia inyectable de cabotegravir/rilpivirina produce con frecuencia reacciones locales en el sitio de inyección, generalmente leves y autolimitadas.
10. Contraindicaciones
Las contraindicaciones absolutas incluyen hipersensibilidad conocida al fármaco y, en el caso de dolutegravir/lamivudina, coinfección con hepatitis B crónica no tratada (por riesgo de reactivación al retirar lamivudina de un esquema completo). Las contraindicaciones relativas incluyen insuficiencia renal grave para varios NRTI e inhibidores potenciados, y el primer trimestre del embarazo para algunos esquemas, donde debe individualizarse el riesgo-beneficio según guías vigentes. Las interacciones más relevantes incluyen antiácidos y suplementos de calcio o hierro con los INSTI (por quelación, requieren separación horaria), así como inductores enzimáticos potentes (rifampicina) que reducen las concentraciones de dolutegravir y obligan a ajustar dosis o evitar la combinación.
11. Comparación entre estrategias terapéuticas actuales
| Característica | TAR oral diaria (BIC/FTC/TAF) | Inyectable mensual/bimensual (CAB+RPV) | Lenacapavir (PrEP semestral) |
|---|---|---|---|
| Frecuencia de administración | Diaria | Cada 4 u 8 semanas, vía intramuscular | Cada 6 meses, vía subcutánea |
| Indicación | Tratamiento inicial o de mantenimiento | Mantenimiento en pacientes suprimidos | Prevención (PrEP), no tratamiento |
| Barrera a la resistencia | Alta | Moderada-alta | Alta en el contexto preventivo |
| Principal limitación | Dependencia de adherencia diaria | Requiere visitas presenciales programadas | No trata infección establecida |
12. Algoritmo clínico de decisión terapéutica
13. Resumen práctico
| Concepto | Lo imprescindible |
|---|---|
| Esquema inicial preferido | INSTI de segunda generación (bictegravir o dolutegravir) más dos NRTI |
| Antes de iniciar | Genotipo, serología de hepatitis B, función renal, descartar embarazo |
| Objetivo | Carga viral indetectable sostenida y preservación inmunológica |
| Opción inyectable | Cabotegravir/rilpivirina en pacientes suprimidos y estables |
| Prevención de alta eficacia | Lenacapavir subcutáneo semestral como PrEP |
| Vigilancia continua | Carga viral, CD4, función renal, perfil metabólico |
14. Preguntas frecuentes
¿Cuánto tiempo tarda en indetectarse la carga viral tras iniciar TAR?
La mayoría de los pacientes alcanza carga viral indetectable entre las 12 y 24 semanas de tratamiento, dependiendo de la carga viral basal, la potencia del esquema y la adherencia. Cargas virales basales muy elevadas pueden tardar algo más en suprimirse completamente.
¿Se puede cambiar de TAR oral a inyectable en cualquier paciente suprimido?
No en todos los casos. El cambio a cabotegravir/rilpivirina inyectable requiere ausencia de resistencia documentada o sospechada a INSTI o NNRTI, así como compromiso del paciente con las visitas de aplicación programadas, dado que los niveles subterapéuticos prolongados por dosis omitidas favorecen la selección de resistencia.
¿El aumento de peso con dolutegravir obliga a cambiar de esquema?
No de forma automática. Se recomienda evaluar el contexto clínico completo, reforzar intervenciones sobre estilo de vida, y reservar el cambio de esquema para casos con ganancia ponderal clínicamente significativa o aparición de complicaciones metabólicas asociadas.
¿Lenacapavir sustituye a la profilaxis oral diaria?
Para muchos pacientes representa una alternativa de mayor eficacia y menor dependencia de la adherencia conductual diaria, dado su perfil de superioridad demostrado frente a la profilaxis oral en los ensayos PURPOSE. La decisión debe individualizarse según acceso, preferencia del paciente y disponibilidad del recurso en cada sistema de salud.
¿Qué hacer si un paciente coinfectado con hepatitis B requiere suspender dolutegravir/lamivudina?
Debe evitarse la suspensión brusca sin cobertura antiviral para hepatitis B, ya que la lamivudina también actúa contra este virus y su retiro puede desencadenar una reactivación grave. Se recomienda mantener un componente activo contra hepatitis B (como tenofovir) al modificar el esquema.
¿Es necesario potenciar farmacocinéticamente los INSTI de segunda generación?
No. A diferencia de elvitegravir, que requiere cobicistat, tanto dolutegravir como bictegravir no necesitan potenciador farmacocinético, lo que simplifica el esquema y reduce el riesgo de interacciones medicamentosas relevantes.
¿Qué papel tienen los inhibidores de proteasa en 2026?
Se mantienen como alternativa en situaciones específicas: sospecha de resistencia a INSTI antes de contar con el genotipo, exposición previa a cabotegravir inyectable como PrEP, o resistencia documentada a otras familias, con darunavir potenciado como la opción preferida dentro de este grupo.
15. Conclusión
La terapia antirretroviral moderna se sostiene en esquemas orales de un solo comprimido basados en inhibidores de integrasa de segunda generación, con alternativas inyectables de acción prolongada cada vez más consolidadas para mantenimiento, y con lenacapavir como el avance más significativo en profilaxis preexposición de los últimos años. El mensaje clínico central para 2026 es que la elección del esquema debe basarse siempre en el genotipo de resistencia, la función renal, la coinfección con hepatitis B y la preferencia informada del paciente, y que la vigilancia no termina al alcanzar la indetectabilidad, sino que se extiende de por vida hacia la prevención de comorbilidades metabólicas y cardiovasculares asociadas al envejecimiento con VIH.
Fuentes consultadas:
Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents With HIV. ClinicalInfo.HIV.gov, actualización de mayo de 2026.
World Health Organization. Guidelines on lenacapavir for HIV prevention and testing strategies for long-acting injectable pre-exposure prophylaxis, y actualización de recomendaciones sobre manejo clínico del VIH, enero de 2026.
Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine (GS-US-380-1489). Lancet 2017;390(10107):2063-72.
Sax PE, Pozniak A, Montes ML, et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide (GS-US-380-1490). Lancet 2017;390(10107):2073-82.
Overton ET, et al. Long-acting cabotegravir and rilpivirine dosed every 2 months (ATLAS-2M), 96-week results. Lancet HIV 2021.
Bekker LG, et al. PURPOSE 1: Lenacapavir for HIV prevention in cisgender women. NEJM 2024.
Kelley CF, et al. PURPOSE 2: Twice-yearly lenacapavir for HIV prevention. NEJM 2024-2025.